10月2日，2023年的諾獎生理學或醫藥學獎，以「冷門的方式」，頒給了一項大熱門——一個對mRNA新冠疫苗研制有突破性貢獻的科學發現。
更多時候，諾獎的頒發因其滯後性有所爭議。諾獎是樂於等待的，一直等到確認一項科學成果經受住了時間的檢驗。
但這一次的諾獎，少有地反應迅速：由德國生物技術公司BioNTech的卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和美國賓夕法尼亞大學教授德魯·魏斯曼（Drew Weissman）捧得，「以表彰他們在核苷鹼基修飾方面的發現，使針對新冠的mRNA疫苗得以開發」。
從另一個角度看，這次的獲獎者也是「冷門」人選：卡里科，是第13位獲得諾獎的女科學家。
這位匈牙利籍女性對mRNA分子的熱情和超出常人的執著，很長時間在學術圈被輕視。回望她30多年遠渡重洋後在美國的生活，她只有一個目標，推動合成mRNA在人類細胞的應用。因為這個不主流、不被看好的分子研究，她長期拿不到科研基金，被各個科研組像踢皮球一樣踢走。
但卡里科樂意沉浸於自己的mRNA世界。她在10年前被工作了20多年的賓大解雇，又轉身去往德國，自己做實驗，重新培養質粒、播種細胞。
直到新冠大流行，卡里科的熱情與毅力終於有了直觀的證明。兩位科學家的研究告訴世界，小小的mRNA，可以迅速指導人類細胞，製造自己的保護傘。
女兒拿了兩次奧運冠軍
支撐這位女科學家前進的，是她的丈夫，和遠比卡里科出名的女兒蘇珊·弗朗西亞——2008年北京奧運會、2012年倫敦奧運會「女子八人單槳有舵手」項目金牌得主。
弗朗西亞在一次採訪中曾經回憶：「匈牙利有一首名為《鑽石和黃金》的歌曲，每當我的職業生涯遭遇困難和挫折時，母親就把它唱給我聽。她教導我，努力工作是生活的一部分，如果你接受它，就會有回報。」
這種堅韌不拔的精神幾乎就是弗朗西亞的家庭生活的縮影——不畏艱險，努力不斷進取，即使各種挑戰都被拋到面前。
在收到諾獎的通知電話時，卡里科說：「作為女人和媽媽，我想對女性科學家說，你不必在家庭和工作中做出取捨，不必過度照料孩子。你做了什麼才是重要的，她會把你視為榜樣。」
聊起比賽和自己的母親，弗朗西亞曾這麼形容：「賽艇運動中，運動員往往都是背對著終點，這意味著你看不到終點和你的距離。我的母親同樣也是如此。 她無法知道哪裡才是真正的終點，但在這個過程中你需要相信，每一次付出，都會讓你距離終點越來越近。」
天才執著
天才少女卡里科有一個夢想，卻很少被人珍視。她在匈牙利人口1萬人的小鎮出生，小時候，她給屠夫父親打下手，為自家的肉店做香腸。
所有人都以為，她會繼承父業，成為出色的生意人。
但她在16歲時卻寫下這樣的夢想：做一名科學家。屠夫的女兒在陰冷的歐洲中部，第一次有了像鳥飛過大山那樣的決心。
命運的轉折在30歲來臨。已經在匈牙利一間大學做研究員的卡里科，研究所的資金突然斷裂，她決定帶丈夫與女兒遷往美國，繼續深造。
她的夢想變得愈加具體。一個關於mRNA的大膽猜想正待證明。
遷徙異國時，卡里科前途未卜。為這段前程投下陰影的還有，當時匈牙利當局採取的外匯管控政策，只允許出境者帶最高額度的100美元。卡里科將所有的資產——900美元縫進了女兒的小熊玩偶裡，然後帶著小熊飛出了國門。
1985年，抵達美國時，她沒有信用卡，沒帶手機，也沒有美國的親朋好友，一心只想著研究。她後來說：「在我們匈牙利，如果缺少某個化學品，我們就想辦法查如何製作它，而不是說，『那個東西我們訂不到』。」
此時的mRNA研究，在國際上有了許多突破性的成果。1961年，信使 RNA (mRNA) 被法國科學家首次發現。不久，研究人員弄清楚了遺傳信息的規律：人類細胞以雙鏈的脫氧核糖核酸DNA為模板，通過轉錄產生單鏈的核糖核酸RNA，再以信使 RNA (mRNA) 為模板，表達蛋白質。
這種信使專門監督特定蛋白質的組裝。也就是說，知道了mRNA序列，就可以確定蛋白質的信息。
有了這個前提，科學界開始有了更大膽的設想：如果反過來，人類可以合成mRNA，是不是就可以誘導體內產生特定的蛋白質？
卡里科深信小小分子的大作用，尤其是用在疫苗上。
畢竟，蛋白質與人體免疫系統息息相關。病毒的蛋白質可以激活人體的免疫反應。
設想一下，先在人體內注射病毒的mRNA編碼，誘導體內產生了病毒的蛋白質。免疫系統接著發生作用，提前產生抗體。如此一來，等真正的病毒來臨時，人體一早就做好了準備。
這在當時是免疫學從未設想過的路。在過往300年的疫苗史裡，從來都只是體外注射少量病毒於體內，引發免疫系統殺死、減滅病毒。或者將改變化學結構的病毒注射體內，從而訓練免疫系統對病毒的抵抗力。沒有人想過，讓人體自身製造出病毒來。
這個看似天衣無縫的邏輯，在當時幾乎無人理解。
卡里科在美國賓大的第一任合作者，心臟病學家埃利奧特·巴納森記得，他與卡里科嘗試將mRNA植入細胞時，「大多數人都嘲笑我們」。這個研究有了些許進展，但以巴納森放棄教職，跳槽進公司告終。
卡里科漂流進了第二個實驗室。她仍然堅持用mRNA植入細胞，想引發載體的免疫反應。這次還是失敗。合作者又跳槽去了別的生物公司，連繫主任也離任了。
這些失敗一次次印證了普通研究者的判斷：mRNA沒法保證安全性；且很難刺激細胞產生大量的蛋白質，有效性也堪憂。
很長的時間裡，偉大只停留在假想，在她的大腦中。
「別費心了」
命運的改變總在那些不經意的瞬間。
在賓大，苦於零經費的卡里科，放不下mRNA的美好在未來帶給人的血脈賁張。核酸療法給人的想像像黑洞一樣吸引著她，那種天然的便利性——只需要掌握一段病毒序列就能刺激免疫系統提前作用的能力，誘惑她，讓她無法不投身其中。
1997年，因過於沉迷不被看好的mRNA，卡里科被降了職。而這時，在等待打印期刊論文的復印機前，她遇到了醫學院新教員魏斯曼。
「我是一名 RNA 科學家，我可以用 mRNA 製造任何東西。」她告訴對方。
魏斯曼說，自己致力於研制出愛滋病病毒疫苗。也還得是卡里科，回他說：「是的，是的，我能（用mRNA）做出來。」
兩人一拍即合。卡里科以低級別研究員的身份加入了魏斯曼團隊。
但這依然是充滿失敗的年月。人工製造 mRNA 分子，她已經實現了。她的設想在指示培養皿中也很理想，細胞果真能製造她想要的蛋白質。可是，一將mRNA 注入活體小鼠中，一切又失序了。
「我們只看到老鼠生病了。它們皮毛蓬亂，蜷縮起來，停止進食，停止奔跑。」魏斯曼回憶。
魏斯曼和卡里科研究的方向，變成了如何讓mRNA進入載體時逃過免疫系統的監視，不再引發強烈免疫反應。
與mRNA的冒險，伴隨著自身的執念，讓卡里科整天魂不守捨。她領著很低的工資，卻整天泡在實驗室里。丈夫還為她算過，如果以時薪計，「卡里科的時薪只有1美元」。
直到一次的對照組試驗中，兩人終於發現，自己的mRNA注入引發免疫系統的過度反應時，對照組裡注入載體內另一種形式的RNA，tRNA，沒出現炎症反應。
那個夢寐以求的答案得以浮現。tRNA中一種叫做假尿苷的分子（pseudouridine），是它起了作用，幫注入載體的核酸躲避免疫反應。
他們終於明白，mRNA是一種由4種核苷酸按照不同排列順序形成的單鏈結構。4種核苷酸的差別在於核苷鹼基不同。其中，一種鹼基叫尿嘧啶，成為了問題的關鍵。
它與核糖有兩種連接方式，正常情況下形成尿苷，但特殊情況下還能形成假尿苷。只要用假尿苷代替尿苷，形成修飾mRNA，便能有效躲避免疫系統的監視。
不僅如此，這個假尿苷還能使mRNA的功能更強大，指導每個細胞合成10倍的蛋白質。
也就是說，將這一技術注入載體，保障了安全有效。
兩人一直苦求的研究，在無盡的黑暗中找到瞭解法。
2005年，魏斯曼和卡里科將這個自認為「有潛力改變醫學」的新技術成果，發表在《免疫》雜誌。
自信滿滿的魏斯曼告訴後輩，發表後，「我們的電話肯定會響個不停」。
結果，「什麼也沒發生，」卡里科回憶，「我們一個電話也沒接到。」
原以為的醫學界命運轉折點，本該蜂擁而至的關注，都是想像而已。討論起疫苗，人們提到的，還是三百年來拯救人類於水火的滅活疫苗與減毒疫苗。
「我倆這時都在申請基金。」魏斯曼回憶。結果，「人們對 mRNA 不感興趣。審查基金的人說，『mRNA 不會是一種好的治療方法，所以別費心了。』」
一戰成名
故事還未結束。
卡里科終於迎來拯救世界的時候。
如果不是新冠大流行，兩位修飾mRNA技術的奠基者，也還是無名小卒而已。
關於mRNA技術疫苗的研究，只有極少數公司注意到。可以預見，這是一個投入巨大但充斥未知的領域。
mRNA 療法的追逐者，瞄准的都是人類疾病的「天花板」——戰勝了無數家庭的癌症。
2010年，用於治療前列腺癌的mRNA疫苗Provenge臨床試驗首次啓動。這類癌症疫苗與宮頸癌（HPV）疫苗不同，後者屬於預防性疫苗，而mRNA癌症疫苗為治療性疫苗。
研究者想要實現的是，疫苗一針打下去，讓患者的免疫系統學會分辨偽裝的腫瘤細胞，讓癌症細胞灰飛煙滅。
想法很美好，但技術突破之路，還得從一路的泥濘中一次次將腳拔出來。Provenge疫苗沒有帶來人們所盼望的成效，臨床試驗結果顯示，它僅將前列腺癌患者的總體生存期延長了4.1個月。而且，這款疫苗定價9.3萬美元，遠超普通人負擔得起的價格。
研發癌症疫苗Provenge的母公司，以破產告終。
至於魏斯曼和卡里科兩人，於2006年成立公司RNARx。因為資金耗盡等因素，RNARx在2010年倒閉。2013年，沒做出重要學術成果的卡里科，被賓大退了教職。
他們的mRNA設想，此時愈加岌岌可危。很多地方還無法突破。比如，癌症疫苗一直以來有個瓶頸，癌細胞在每個人的身上反應都不同，特異性很強，且癌變速度快。
如何在眾多癌細胞中，選取出現頻率最高的腫瘤抗原，讓mRNA疫苗具有普適性。在漫長的臨床實驗中，這很難辦。
同時，mRNA的單鏈結構也在真正的試驗中出現問題。mRNA很不穩定，不僅需要超低溫下保存，而且很容易被細胞外RNA酶降解。
21世紀的第二個10年，科學家決定搭建讓mRNA抵達細胞的途徑。
最終，在魏斯曼、卡里科以及英國科學家皮特·庫利斯等人的共同努力下，2015年，脂質納米粒（LNP）被發明。這種微小的納米氣泡，就像湯圓皮一樣，將mRNA緊緊包裹，保護它不被分解，最終安全送至細胞。
也是在這一年，第一個mRNA流感疫苗通過脂質納米粒進行測試。
儘管此時，這還是一個公眾層面無人知曉的技術。
直到2020年的新冠大流行，此前所有的努力與沈澱都在這次流行病中得以展現。運用修飾mRNA技術，新冠mRNA疫苗通過快速的病毒基因測序，而不是像傳統做法在蛋清等培育病毒，直接讓冠狀病毒的mRNA進入人體。
mRNA疫苗，在面對流行疾病的簡單、快速、安全，終於被世人知曉。
當然，其中的疑問仍存：同樣是mRNA技術，為什麼腫瘤疫苗數年研究無果，偏偏在新冠疫苗上一戰成名？
美國加州大學聖迭戈分校醫學院前教授楊海濤曾對南風窗解釋，這與兩種疫苗的臨床試驗規模有關。
一般而言，癌症治療的試驗規模只有幾十人至幾百人，樣本數不夠大，對安全和實用效果的評估也就不夠科學和精准。
「在全世界找3萬個相同病情、相同年齡、相同生活和飲食習慣的癌症病人，難度和開銷多大？但新冠疫苗目的是預防，臨床試驗對象的選拔條件更寬鬆，三期臨床試驗能輕易擴展至3萬人。」
楊海濤認為，新冠疫苗的應用，加速驗證了mRNA技術路徑的安全性和實用性，為往後腫瘤疫苗的研發掃清障礙，二者「互相成就」。
新冠疫苗讓mRNA領域信心大增。最早擁有相關技術的莫德納今年放話稱，正研制個體化的腫瘤疫苗，預計5年內落地。「預計在本世紀末，用mRNA疫苗消滅腫瘤。」
如今，很顯然的是，對終其一生研究mRNA技術的卡里科和魏斯曼，一旁的電話會反復響起了。■
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