在新冠病毒把整個世界都捲入混亂的旋渦之後，應對它的有力武器——疫苗，終於來了，這時全球新冠累計感染人數已經過億。
人類從來沒有這麼急切地盼望過一個疫苗的到來，從來沒有如此迅速地研發與使用過一個疫苗，也從來沒有這麼苛刻地審視過一個疫苗。
我們打過很多疫苗，比如天花疫苗、麻疹疫苗、卡介苗，脊髓灰質炎疫苗、百白破疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗、HPV疫苗，等等。新型冠狀病毒出現之前，很多人並不很清楚為什麼要打疫苗、有多大效果，更不知道它們會有不良反應，擼起袖子就打了。
新冠肺炎疫情爆發後，一切都發生了變化。
由美國輝瑞制藥有限公司和德國生物新技術公司聯合研發的新冠疫苗已於去年12月開始在歐洲投入使用。最近，對輝瑞疫苗有效性的質疑以及可能與疫苗相關的嚴重過敏和死亡事件的報導引發公眾關注。
究竟是怎麼一回事？
文 | 唐金陵 中科院深圳理工大學公共衛生講席教授、英國醫學雜誌高級臨床研究編輯、廣州市婦女兒童醫療中心臨床研究總監、香港中文大學流行病學榮休教授
1、從多西的質疑說起
當呼聲很高的輝瑞疫苗艱難地走過Ⅲ期臨床試驗的嚴格測試之後，一進入公眾視野就立即成了輿論焦點，其中爭議主要圍繞對疫苗保護率的評估。
95%保護率是如何得出的？
輝瑞疫苗的Ⅲ期隨機對照試驗納入了43548人，平均分為兩組。試驗結束時，疫苗組21720個受試者中有8人確診感染新冠病毒，安慰劑對照組21728個受試者中有162人確診感染，兩組感染率的相對差別 =（162/21720 – 8/21728）/162/21720 = 0.9506 = 95.06%，約等於95%。換言之，輝瑞疫苗能預防95%的新冠感染。這就是輝瑞疫苗95%保護率說法的來源。
然而，美國馬里蘭大學制藥與健康服務研究副教授、《英國醫學雜誌》（BMJ）助理編輯彼得·多西（Peter Doshi）最近在雜誌旗下網站「BMJ觀點」（The BMJ Opinion）發文，對輝瑞和莫德納兩款新冠疫苗的保護效果提出質疑，他認為這些疫苗的保護率被高估了，實際遠沒有那麼高。
在學術界，不同意見爭鳴是司空見慣的事，而且越是尖銳和激烈越可能引起重視，科學正是因為這個自省力才能不斷進步和壯大。
一石激起千層浪，業界的討論紛至沓來：新冠疫苗是否有效？效果到底有多大？
為什麼同一種疫苗會顯示出十分不同的效果？疫苗有什麼不良反應，發生概率有多大？……一時間，大眾的眼球都盯上了這個被千呼萬喚方始出的「來客」。
其實，多西並不是外界所說的《英國醫學雜誌》的副主編或主編，確切地說是協理或助理編輯。他同時也是馬里蘭大學制藥與健康服務領域的副教授，專注藥物審批程序的研究，曾在布朗大學、哈佛大學、麻省理工接受教育，也是一位正直的學者，是呼籲公開藥物研究臨床數據、糾正發表偏倚的新一代的代表性人物，曾因質疑治療甲型流感的神經氨酸酶抑制劑的效果和副作用而知名，促使英國政府對該藥展開調查。
無論多西的職位高低和專業性質如何，都不能作為支持他論證的依據，相反，他對藥物和疫苗的懷疑態度也不能作為否定他論證的依據。
科學需要懷疑者，科學爭論需要依據證據。
來看多西的「殺手之問」：新冠疫苗能預防重度（含死亡）感染嗎？
該疑問說的正是評估疫苗保護效果（也是評估所有醫學干預措施效果）中的關鍵問題——我們應該用什麼臨床結局來評估疫苗的效果？
新冠感染有多種臨床表現形式，有輕度、中度、重度（含致死性）感染，還有自始至終都沒有任何症狀和影像學異常的無症狀感染者，他們除了可能傳播新冠病毒外與健康人沒有區別。如果我們最終不能徹底消滅這個病毒，那麼，從健康的意義上講，新冠疫苗預防重度感染才是最重要的。
輝瑞疫苗試驗使用的感染結局主要是輕、中度感染，多西認為該試驗：
沒有數據可用來估計有關預防無症狀感染者的效果；
沒有足夠的病例數可用來估計關於預防重度感染的效果；
還存在大量疑似病例，其中必有新冠感染者，卻沒有納入效果的估算。
輝瑞新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗中有3410例「疑似」病例。根據該試驗的規程，這些人不能作為確診新冠病例而納入疫苗有效性的計算之中。多西則認為，這些疑似病人不能都排除感染新冠病毒的可能性，如何處理這些疑似病例，將直接影響有效性的計算結果。在比較極端的假設下，即把這些人都按照確診新冠病例來計算，多西認為疫苗的有效性就只有29%了。
然而，如果我們把多西質疑的重點放在疫苗效果到底是95%還是29%這些具體數字上，以及是否應該把所有疑似病例都納入效果的計算，就沒有抓住問題的關鍵——我們究竟應該用什麼感染結局來估算新冠疫苗的保護率？
2、為何疫苗展現的效果有諸多不同？
其實，輝瑞公司公佈的疫苗效果和多西重估的效果都有其合理性。因為用不同的感染類型做結局，疫苗的效果可能是不同的。
比如，使用輕、中、重度感染做結局，輝瑞疫苗的效果是95%，如果「疑似」病例也算上（雖然存在很大爭議），效果只有29%。使用輕、中、重度感染做結局，科興疫苗的效果是50%；剔除輕度感染時是78%；只看重度感染時則是100%。
輝瑞疫苗試驗裡重度病例很少，無法直接準確地估計預防重度感染的效果。我國臨床疫苗專家朱鳳才先生曾做過推算，如果以重度感染作為結局計算保護率，輝瑞疫苗的保護率大約在75%和80%之間，似乎並不優於科興疫苗對重度感染的防護能力，儘管兩個疫苗的研究中重度感染病例數都不足以可靠地做出孰優孰劣的結論。
可見，是否包括輕度感染者、如何定義輕度感染，以及研究中主動監測輕度感染病例的能力，就成了疫苗效果大小的關鍵決定因素。然而，輕型感染者是很難確定的感染形式，因為輕型感染者症狀少而輕，可能根本不會引起病人的注意。尤其是疫苗組，很多人可能誤以為是疫苗正常的急性反應，不會去報告，因此很難會被研究發現，導致高估疫苗的效果。這樣一來，哪一個研究對輕型病人關注得越多、定義越寬泛、監測越仔細，最後顯示的效果可能就越低。顯然，不同疫苗的試驗對輕型感染的定義和監測能力不是完全一致的。
更難確認的是無症狀感染者，而疫苗阻斷無症狀感染則可預防最難識別和管控的無症狀感染者的傳播。但是，所有這些試驗都缺乏可靠的無症狀感染的數據，因此目前都不能回答疫苗預防無症狀感染的能力。基於疫苗預防輕度感染的能力低於預防中、重度感染的能力這個初步規律來判斷，疫苗預防所有類型的新冠病毒感染的效果應低於目前報告的數值。
造成不同疫苗效果上差異的另一個重要原因是隨機誤差。隨機誤差就是由一些目前尚不能解釋的原因所引起的誤差，即出現差別是運氣使然，與本質無關。由於隨機誤差的存在，即使是對於同一個疫苗效果的試驗，即使研究設計和方法學上都保持一致，不同試驗研究的結果也不會完全相同，或多或少都會存在差別，而且這個差別與研究的樣本量（即一項研究納入的受試人數）成反比，尤其是當樣本量不夠大時，不同研究的結果的差別會很大。而且，在感染率很低時（如在輝瑞疫苗的試驗人群里），研究需要的樣本量尤其大。
綜上所述，研究報告的效果的大小不是疫苗真實效果的大小，真實效果永遠是不可知的，科學的做法不是給出一個估計值，而是划出它的可能範圍。
例如，輝瑞疫苗給出的效果是95%，但是真實的效果有可能在90%-98%之間（即統計學上的95%可信區間），有可能是90%，也可能是98%，也可能是其間的任何一個數值，我們不知道是哪個，這是科學研究的局限性。
那為什麼同一疫苗在不同研究中的結果也存在差別呢？
與上文同理，隨機誤差也是不可避免的原因之一。例如，科興疫苗的效果在巴西的研究裡是78%，在土耳其的研究裡是91%，在印尼的研究裡只有65%。巴西研究顯示的真實效果應在59%-90%之間，包括65%，也接近91%，因此可以說這三個研究的結果反映的有可能是同一個真實療效。
另外，疫苗試驗中接種環節的一些失誤也可能導致疫苗效果的降低，造成不同疫苗和同一疫苗不同研究之間效果的區別，這尤其可能發生在疫苗運輸、保存和接種條件比較差的地方。譬如，假設疫苗的真實效果為100%，如果30%的接種者接種了因某種原因失效了的疫苗，那麼實際估計的效果將會從100%降為70%。
儘管如此，我們還是不能排除不同疫苗的效果的確存在明顯差異的可能性，不能排除同一個疫苗對不同感染類型防護能力的不同，也不能排除這些差異還有其他可能的解釋。比如有些研究在研究設計和研究方法上存在缺陷，如盲法的成功程度、對輕度感染的定義以及對輕度感染的監測能力，導致效果的高估或低估。
如此看來，科學很難準確地說清楚每一支疫苗的真實效果，因此也就很難對不同疫苗的效果做科學的準確的比較。
3、疫苗非百分百有效，我們應如何抉擇？
關於疫苗的效果，還有一點很重要：我們不能期望它百分百有效。
百分百可靠的事情很少，過去我們甚至不確定當時那些疫苗的效果到底如何。即便如此，我們還是用不完美的疫苗消滅了天花，也基本消滅了脊髓灰質炎和麻疹等猖獗一時的傳染病。
我們應該聽從科學家和醫學家們的建議，相信這些新冠疫苗可以用來抵御新冠病毒的流行，這可能是當下最正確、有用、安妥的做法。
那麼，疫苗應該如何選擇？
拋開價錢和可及性等因素，一個必須考慮的現實因素是運輸和保存疫苗需要的條件。滅活疫苗只需要一般的冰箱保存環境，我國目前的冷鏈系統就可以滿足這個要求。而與之相對，新型的mRNA疫苗則需要-70攝氏度的運輸和保存條件，這意味著我們必須重新建立一個-70攝氏度的冷鏈系統，才能展開接種活動。建立這個冷鏈系統是可行的，但需要時間。
多長時間可以接受，半年、一年，還是兩年？一位中國疾病預防控制中心(CDC)高級傳染病預防專家告訴筆者，按照常規速度，我們能在兩年內建好全國的這個冷鏈系統就是「奇跡」了。科學家用了近一年的時間夜以繼日地工作，開發出了疫苗，而打上疫苗卻需要兩年，全世界在10個月之內累計確診病例超過1億，其中200多萬人死亡，目前每天新增幾十萬病例、死亡逾萬人，疫情不容我們這麼從容地等待可以接種mRNA疫苗的條件。
另外，中國疾病預防控制中心(CDC)疫苗專家余文周先生告訴筆者，針對新冠病毒，目前正在研發的疫苗主要有滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、載體疫苗和核酸疫苗這四種。中生集團北京公司和科興中維研發的新冠疫苗是滅活疫苗，輝瑞和莫德納的mRNA疫苗屬於核酸疫苗。滅活疫苗是老技術，自1896年研發成功霍亂滅活疫苗以來，有100多年的歷史，經歷過長時間的考驗，上世紀後期歐美一些國家消滅脊髓灰質炎主要靠的就是接種滅活疫苗。而核酸疫苗則是新技術，人類第一次取得成功和使用。
也許核酸疫苗的效果真的比滅活疫苗好一些，但是由於長期職業訓練的原因，筆者內心深處對醫學新技術的安全性總有一小片抹不去的疑雲，因為醫學史上曾經有過失敗和傷害的例子。
例如，鉛、汞、鎘這些劇毒的東西當時都曾被用做藥物來治療疾病；又如人們最初對X-光沒有足夠的防備，在醫學的應用中傷害了很多科學家和病人。還有一些療法，比如放血療法、腦葉切除術治療精神病、切除大腸治療疾病和養生、早期乳腺癌根治術等，現在來看有些荒謬，可當時都是流行一時的醫學新創舉。
理論上沒有害處不等於實際上沒有害處，理論上的優勢也不等於實際的優勢，理論上的各種猜測是否正確，要看人群試驗這塊「試金石」，這是我們必須謹記的醫學准則。
有人可能會說，那是過去的科技，今天再不會發生這樣的事情了。
其實，他們對科學和醫學還不夠瞭解。今天，藥物因嚴重慢性副作用而退市的事件時有發生，正說明這種事情還在繼續發生，雖然境況已經大大改善。這是因為評估醫學干預效果的臨床試驗不夠大不夠長，不足以發現罕見的慢性不良反應（如腎衰、死亡）的存在與否，證明罕見慢性不良反應的存在，有時需要幾十萬甚至幾百萬人、幾年甚至幾十年的觀察和研究。我們需要再觀察久一些，多一份慎重。
4、疫苗能控制住疫情嗎？
對於整個社會來說，效果可能不是太完美的疫苗是否可以控制住新冠肺炎疫情？疫苗時代的新冠肺炎疫情防控策略將會如何繼續演繹？
首先，筆者認為在我國現今民眾衛生防護意識全面提高的情況下，新冠病毒的傳播力會明顯下降，新冠病毒的傳播能力會遠遠低於最初估計的4-5的R0（基本傳播指數），因此不需要70%-80%的群體免疫水平就可以阻斷病毒的傳播，更不需要100%的人群免疫水平。
其次，我國的滅活疫苗似乎表現出了明顯的預防重度感染的能力。新冠病毒感染對社會最大的衝擊是對感染者健康的傷害以及醫療服務擠兌可能導致的服務癱瘓，病毒毒力的下降和疫苗對重度感染的預防，也就解決了新冠肺炎疫情這兩個最關鍵的問題。
第三，全民接種疫苗之後，在疫苗接種和民眾衛生行為的雙重壓力之下，理論上講只有傳染力更強的新的變異毒株才有可能廣泛傳播開來，而傳播力更強的毒株一般毒力也可能下降（論證見下），致使最終的主導流行株的毒力可能會降低到一般流感病毒的水平。目前的確已經出現多款傳染力更強的變異株，但並沒看到它們增強了毒力。簡而言之，接種疫苗有可能會促使病毒快速變異減毒，最終達到徹底控制疫情的目的，也是我們接種疫苗的理由之一。
為什麼說傳播力更強的毒株毒力一般也會更低呢？
其實，無論多麼凶猛的病毒，都不會自己傳播，它們借助傳播的力量是人。病毒復製得很快，並在大量複製中發生變異，有的毒力變強了，有的則變弱了。如果病毒的毒力極大、致病力極強、致死率極高，感染後病人很快會體力不支、臥床不起，甚至迅速病亡。那麼，這類病人就很少有機會和時間能接觸他人並把病毒傳播出去。換言之，病毒的毒力限制了自身的傳播能力，越是致命的病毒在人群中的傳播能力就越低。
相反，如果病毒的毒力小、致病力弱、致死率低，感染者的病情就會比較輕，更像低燒、嗓子痛、咳嗽、打噴嚏的輕型感冒，而不是上來就是肺炎。由於病情輕，病人多會正常生活和工作，有機會接觸很多人，而且咳嗽和打噴嚏傳播病毒的效果遠遠大於不以咳嗽和打噴嚏為主要症狀的很難向外排出病毒的嚴重肺炎，因此輕症病人有機會把病毒傳給很多人。經他們傳播而感染的病人也會比較輕，從而也更容易繼續傳播下去。
所以我們認為，致病力弱的病毒的傳播能力會遠遠高於致病力強的病毒。隨著時間的推移，人群里感染弱毒力病毒的人數會越來越大，並遠遠超過感染強毒力病毒的人數，甚至最終把強毒力病毒徹底「擠出」人間，變成人群中流行的同類病毒的主導毒株，像一般流感病毒那樣在人群中不斷引起流行。
由於強毒力病毒的傳播力弱，一旦傳播性強的弱毒力病毒佔據主導地位，強毒力病毒就很難再反撲「奪位」，那時我們就可以坦然地對新冠病毒採取「視而不見」的態度了。
殺死自己的宿主、毀滅自己的生存環境不是「英明之舉」，微生物似乎深通這個道理，只有這樣它們才能永存人間。正因如此，歷史上那些曾經十分凶猛的病毒、細菌、寄生蟲，無一不都隨著時間的推移而變得「溫順」了，我們也就無需大動干戈地徹底消滅它們了。
但是，新型冠狀病毒的這一刻還遠未到來。比如近期變異病毒的出現，引發了新的擔憂——疫苗可以預防變異病毒嗎？
有意思的是，當新冠病毒發生變異時，滅活疫苗理論上可能還有一個小小的優勢。從疫苗設計上看，mRNA疫苗針對性很強，像步槍；滅活疫苗針對性差，像打散彈的鳥槍。如果瞄得准，步槍的殺傷力大於鳥槍，如果瞄不准，鳥槍的殺傷力應該大於步槍。如果病毒發生了大的變異，也許步槍就脫靶了，這時四處亂射的鳥槍還可能有些用處。
不過，朱鳳才先生告訴筆者，就目前對這個病毒的瞭解來看，這個優勢並不明顯，甚至不大可能存在。理論也許不完善，筆者還是願意相信這個可能性的存在。你看，相信科學的人也有偏執。
總之，我們的衛生行為、疫苗的效果和病毒的生存本能，三者合力才能築起一道遏制新冠病毒傳播的高牆。
5、疫苗接種的終極目標
然而，我們很難徹底消滅一個已經布滿世界每個角落且不斷「減毒繳械」的病毒。除了天花，人類還沒有通過疫苗消滅過其他病原體。所以，疫苗時代新冠病毒很可能還是會與我們長期共存，我們也可以接受一個減弱了的病毒與我們一起生活。
因此，消滅新冠病毒不是一個現實的目標，也不應成為使用疫苗的最終目標。如果我們不把消滅人間的新冠病毒作為免疫接種的最終目標，我們需要的就是能把新冠肺炎疫情壓制到可接受的水平的疫苗，一個給病毒「留有餘地」去變異減毒的疫苗。
疫苗剛剛出爐，還有很多不明朗的因素。例如，疫苗在兒童、孕婦、高齡和慢病患者中的效果如何？因為測試疫苗的人群很少或不包括這些人群，所以不能可靠地回答這些重要的問題。尤其是慢性病患者，他們是重度感染的主要受害者，疫苗對他們的保護作用尤為重要，而且他們經常還是優先接種的人群。還有，已經感染過新冠病毒的人是否還需要注射疫苗？在他們中間疫苗會有什麼樣的效果和不良反應？等等。
也許，我們對新冠疫苗過於擔憂了。公正地講，任何藥物和疫苗或多或少都存在這樣那樣的不良反應。目前已經有幾千萬人打了這個疫苗，每天還有幾百萬人在打，我們可以比較有把握地說，無論是哪種疫苗，類似感冒的反應的確存在，但嚴重的異常反應極其罕見。雖然目前對新冠疫苗的觀察時間還不夠長，可能有很小比例的嚴重不良反應需要一段時間才能表現出來，但它們應該極其罕見。就滅活疫苗的經驗來說，我們已經有上百年大量使用此類疫苗的驗證，嚴重的異常反應的確存在，但是發生率遠低於交通事故傷亡的概率。我們何曾因害怕遇到交通事故而每天閉門不出？
使人們懷疑疫苗預防新冠感染的另一個原因是病毒的變異。人們擔心這些新的病毒株會逃逸疫苗的攻擊，使得疫苗失效，從而無法有效地控制住疫情。
筆者認為，這個看法過於悲觀了。我們尚沒有證據顯示這些傳染力更高的毒株可以逃逸疫苗的攻擊，因為病毒的傳染力、毒力和疫苗相關抗原的蛋白質並不是同一個，它們也不是同時變異。同時，我們也沒有證據顯示這些傳染力更高的毒株同時也增加了致病性，如前文所述，也可能恰恰相反。
還有一種擔心，認為疫苗刺激產生的抗體會很快消失，失去抵御新冠病毒的能力，一段時間後可能會再次感染。這一點還需要更長時間的人群研究。筆者有一些研究乙型肝炎病毒感染的經驗，很多人測不出表面抗體，但這並不等於再次接觸乙肝病毒時他們沒有抵抗力，其實他們已經有了抵抗乙肝病毒的長期免疫力。雖然兩種病毒不同，雖然病毒和疫苗也不同，但不能完全排除免疫學上它們有一定的共性。
免疫是有記憶力的，就像人的記憶，我們可能把一個人完全忘掉了，但一旦他出現在你眼前，就會馬上想起來。所以當病原體再次刺激時，免疫力可能會被喚醒，且具備抵御感染或至少降低感染嚴重程度的能力。新冠感染恢復後再次感染的病例很少見似乎也間接地說明瞭這個問題，最近《科學》雜誌上的一篇文章似乎也支持這個觀點，不過目前我們還不知道人體對新冠病毒的記憶具體能持續多久。
疫苗終於來了，然而這不是劇情的終結，而是全面圍剿新冠肺炎疫情之役的開始。我們應立刻拿起這個安全、有效武器，沒有它，我們將很難取得決定性勝利。
我們也應明白，疫苗並非百分百有效、可能也並非終生有效，擋不住所有變異的新冠毒株，更擋不住未來可能來襲的新病毒。所以，我們不能把疫苗看成是唯一的方案、更不是一勞永逸的方案。
長久之計是，改變我們的生活和衛生習慣、加強我們的預警機制、提高我們的科研和應急能力。當新的疫情再次來襲時，我們有能力把它們快速消滅在萌芽之中。
時刻準備著。■
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