2021 諾貝爾生理醫學獎:從溫度到觸覺,人如何感知外在環境刺激?

2021年諾貝爾生理學或醫學獎被授予美國科學家大衛·朱利葉斯(David Julius)和阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian),理由是他們「發現了溫度和觸覺受體」。

2021年的諾貝爾獎單項獎金為1000萬瑞典克朗(約合人民幣740.9萬元)。

大衛·朱利葉斯(David Julius),1955年出生於美國紐約。1984年從加州大學伯克利分校獲得博士學位,並曾在哥倫比亞大學做博後。1989年加入加州大學舊金山分校,目前為該校教授。

阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian),1967年出生於黎巴嫩貝魯特。1996年從加州理工學院獲得博士學位,並曾在加州大學舊金山分校做博後。2000年加入斯克利普斯研究所,目前為該所教授。2014年至今,他也是霍華德休斯醫學研究院的研究人員。

人類對熱、冷和觸覺的感知能力對生存至關重要,支撐著我們與周圍世界的互動。在日常生活中,我們認為這些感覺理所當然,但神經衝動是如何產生的,從而使溫度和壓力可以被感知?今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主解決了這個問題。

大衛·朱利葉斯利用辣椒素(一種從辣椒中提取的刺激性化合物,能產生灼燒感)來識別皮膚神經末梢上對熱做出反應的感應器。阿登·帕塔普蒂安利用壓力敏感細胞發現了一種對皮膚和內部器官的機械刺激作出反應的新型感應器。這些突破性的發現引發了熱烈的研究活動,使得人們對神經系統如何感知熱、冷和機械刺激的理解迅速增加。兩位獲獎者指出,在人們理解感官與環境之間複雜的相互作用時,存在著關鍵的缺失環節。

「辣椒素」如何產生灼熱感?

在 1990 年代後期,加利福尼亞大學舊金山分校的朱利葉斯,通過分析辣椒素如何引發接觸辣椒時的灼燒感,這項研究開啟了後續「溫度差對特定感覺受體之間的關聯性」的研究。

眾所皆知,辣椒素能激發神經細胞並引起疼痛感與灼熱感,但詳細的原理機制在當時是一個未解之謎。朱利葉斯和他的同事,建構了包含數百萬個 DNA 片段的資料庫,並找到片段中對應於特定神經元來表達感覺的受體,這些受體可以對疼痛、熱和觸碰做出反應。他們透過比對細胞對辣椒素的反應,分析其 DNA 差異,經研究後,朱利葉斯研究團隊確定了一組會讓細胞對辣椒素敏感的受體。

這個新發現的辣椒素受體,後來被命名為 TRPV1。當朱利葉斯雅斯研究 TRPV1 對熱的反應時,發現 TRPV1 會在大於攝氏 43 度時被激發,他意識到他發現了一種熱敏受體,這種受體在特定的溫度下會激發疼痛感。

朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素來鑑定 TRPV1,這是一種由熱痛激發的離子通道。確定了其他相關的離子通道,我們現在了解不同的溫度如何在神經系統中誘導電信號

TRPV1 的熱敏特性是一項重大發現,並為揭開其他溫度感應受體開闢了新道路。之後,朱利葉斯和帕塔普蒂安,分別獨立使用薄荷醇做研究,並發現會被寒冷激發的 TRPM8 受體。

之後,與 TRPV1 和 TRPM8 相關的其他受體,都陸續確認會對不同的溫度產生反應。許多實驗室開展了新的研究,通過使用缺乏這些受體的小鼠,來研究這些通道在熱感覺中的作用。

朱利葉斯發現的 TRPV1,使我們能夠更了解溫度差如何在神經系統中誘發電信號。

「機械力」刺激如何轉化為觸覺?

溫度的受體正在被逐漸解密,但對於「機械力」的刺激為何可以轉化為觸覺和壓力?曾有科學家在細菌上發現相關受體,但關於脊椎動物的觸覺機制仍然未知。Ardem Patapoutian(Scripps Research in La Jolla, California, USA),希望可以找到這個難以捉摸的受體到底是什麼?

帕塔普蒂安和他的夥伴首先找到了一種細胞株,當它被微量吸管(micropipette)戳戳、受到力刺激的時候,會發出可測量的電信號。接著,他們試圖編碼了各種可能會被機械力激活的離子通道的受體的基因(共72組),並且找尋到底是哪一組基因在其中佔有重要關鍵。經過搜索,他們確定了一組基因,當它不表現的時後,細胞對微量吸管的刺激完全沒有反應。

因此,一種全新、之前完全未知,對機械力敏感的離子通道被發現,他被命名為「Piezo1」,從希臘語中表示壓力的詞「í; píesi」而來。藉由與 Piezo1 的相似性,研究團隊找到了第二組基因,並將其命名為「Piezo2」,它對感覺神經元的表達水平很高。近一步證實 Piezo1 和 Piezo2 是透過對細胞膜施加壓力而被活化的離子通道。

帕塔普蒂安發明了一系列的研究,證明 Piezo2 離子通道對觸覺至關重要,它也被證明在重要的身體位置和本體感覺中扮演重要的角色。Piezo1 和 Piezo2 通道也被證明能調節一些重要的生理過程,包含血壓、呼吸及膀胱控制等等。

帕塔普蒂安發明了一系列的研究,證明 Piezo2 離子通道對觸覺至關重要

這一切都說得「通」了!

今年諾貝爾獎得獎者對 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道的突破性發現,讓我們能夠了解溫度(冷、熱)和機械力如何刺激神經產生衝動,使得我們可以感知和適應周圍的世界。TRP 通道的發現是我們感知溫度的重要發現,也是對於受體研究很重要的基石。Piezo2 通道則是賦予我們觸覺和感知身體各種部位的位置和運動的能力。

這些開創性的發現,不只讓我們知道離子通道對於許多生理表現和疾病都至關重要,而相關的知識也能在後續被應用於各種疾病的治療方式。

今年生醫獎得主跌破眾人眼鏡,在疫情下,被應用在輝瑞BNT(Pfizer-BioNTech)與莫德納(Moderna)的疫苗研發mRNA技術是生理醫學獎的大熱門,瑞典科學記者比約克斯騰(Ulrika Bjorksten)向《法新社》說:「如果諾貝爾委員會不把獎頒給mRNA疫苗技術,將是一個錯誤。」她認為匈牙利裔美籍生技科學家卡林柯(Katalin Kariko)與美國科學家魏斯曼(Drew Weissman)是可能獲獎者,他們的開創性研究直接替第一批mRNA疫苗鋪路。

得獎公佈後,現場媒體也提問,諾貝爾委員會為何認為人體溫度和觸覺機制,是今年最重要的議題?《美聯社》的記者更直接說,我們無法不提COVID-19,你們認為,當你們在看疫苗技術在過去幾年的研究,你們有想過,這些研究在未來有可能得諾貝爾獎嗎?官方回應是,諾貝爾委員會都是靠提名,總是會有很棒的入圍者,今年的得主,就是我們的選擇,他們在科學領域上有很棒的成就。

mRNA的研究已經展開數十年,來自全球各國的多名科學家都有參與,如果諾貝爾生醫獎要把殊榮授予此領域,「獎落誰家」可能引發爭議。全球科學資訊公司科睿唯安(Clarivate)高級分析師彭德伯里(David Pendlebury)認為,諾貝爾獎委員會非常保守,通常都會等待至少10年才決定授獎,因此新冠疫苗技術獲獎「為時過早」。■

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